Agonista y antagonista son las dos palabras que aparecen en casi toda descripción de compuesto, y casi todas las explicaciones se detienen en «uno enciende el receptor, el otro lo bloquea». Es cierto y no basta, porque un compuesto puede unirse perfectamente a un receptor y no hacer nada, y dos compuestos pueden ser ambos agonistas y producir resultados distintos en el mismo receptor.
Unirse y actuar son propiedades separadas
La imagen de la llave y la cerradura esconde la idea más útil de la farmacología de receptores: la capacidad de una molécula de engancharse a un receptor y su capacidad de producir una respuesta son dos cosas independientes.
La primera es la afinidad, que describe con qué facilidad el compuesto ocupa el sitio. La segunda es la eficacia, que describe qué ocurre una vez está ahí. La distinción se formalizó en los años cincuenta y es la razón de que exista la clasificación: agonistas y antagonistas pueden tener afinidad idéntica y diferir por completo en eficacia. (Referencia: Stephenson, 1956)
Los agonistas vienen en grados
Un agonista se une y activa. Pero la activación no es de todo o nada.
- Un agonista pleno produce la respuesta máxima que el sistema puede dar.
- Un agonista parcial produce una respuesta submáxima incluso con todos los receptores ocupados. Añadir más no cierra la brecha, porque el techo es una propiedad del compuesto y no de la cantidad.
Un agonista parcial en presencia de uno pleno se comporta por tanto en parte como un bloqueador, porque ocupa sitios que de otro modo darían respuesta plena. Las categorías no son tan limpias como sugiere el vocabulario.
Los antagonistas bloquean de más de una forma
Un antagonista ocupa el receptor sin activarlo. Cómo bloquea importa.
- Los antagonistas competitivos compiten por el mismo sitio. Suficiente agonista los desplaza, así que el bloqueo se puede superar.
- Los no competitivos y alostéricos actúan en otro punto del receptor, cambiando su comportamiento sin disputar el sitio de unión. Añadir más agonista no restaura la respuesta plena.
En el laboratorio la diferencia aparece como un desplazamiento de la curva de concentración-respuesta en el primer caso y como una reducción de su máximo en el segundo.
Los receptores pueden estar activos sin nada unido
La imagen clásica supone que un receptor está callado hasta que llega algo. Muchos no. Una fracción de receptores adopta la conformación activa de forma espontánea, produciendo lo que se llama actividad constitutiva, y un compuesto puede unirse y reducir esa línea base por debajo de donde estaría sin nada presente. Ese compuesto es un agonista inverso, una tercera categoría para la que el marco de encendido o apagado no tiene sitio. (Referencia: Milligan, 2003)
La consecuencia práctica es histórica tanto como técnica. Compuestos catalogados como antagonistas neutros antes de que la actividad constitutiva se reconociera ampliamente se reexaminaron después, y varios resultaron ser agonistas inversos. La clasificación depende de lo que el ensayo pudo ver.
Dos agonistas en un receptor no son necesariamente equivalentes
Un receptor suele tener más de una ruta descendente disponible. Un compuesto puede engancharse a un receptor y favorecer una de esas rutas sobre otra, así que dos agonistas de la misma diana pueden producir patrones de actividad genuinamente distintos y no más o menos de lo mismo. Esto se llama agonismo sesgado o selectividad funcional. (Referencia: Kenakin, 2011)
No es un caso exótico. La tirzepatida se ha caracterizado exactamente en esos términos: actúa sobre dos receptores, y lo hace de forma desigual. Llamarla agonista dual es exacto y no dice nada del equilibrio.
Dónde encaja la selectividad
Pocos receptores existen solos. La mayoría pertenece a familias cuyos miembros comparten suficiente estructura como para que un compuesto moldeado para uno toque a menudo a sus parientes, y selectividad es la palabra para lo limpiamente que lo evita. Es una comparación, nunca un absoluto: un compuesto es selectivo por un subtipo frente a otro por cierto factor, en ciertas condiciones.
Por eso la ipamorelina se describe como selectiva, y por eso la pregunta recurrente para cualquier agonista de melanocortina como el PT-141 es qué subtipos alcanza y con qué fuerza. Para una herramienta de investigación, la selectividad es lo que hace atribuible una observación: cuanto más limpio el perfil, menos explicaciones alternativas de lo que se midió.
La etiqueta es en parte una propiedad del experimento
Aquí está lo que la mayoría de explicaciones omite. Que un compuesto parezca agonista pleno o parcial depende del compuesto y del sistema en que se mide: cuántos receptores hay presentes, con qué fuerza amplifica la lectura, y qué evento descendente se observa. Existen marcos formales precisamente para separar lo que pertenece a la molécula de lo que pertenece al ensayo. (Referencia: Black y Leff, 1983) (Referencia: Kenakin, 2004)
La lectura práctica: un compuesto descrito como agonista en un artículo y como agonista parcial en otro puede no ser una contradicción. Pueden ser dos sistemas.
Qué dice la palabra sobre un vial, y qué no
Casi todos los compuestos de este catálogo se describen como agonistas de receptor. La ipamorelina en el receptor de grelina, el PT-141 en los de melanocortina, la tirzepatida en los de incretina. El término describe lo que se entiende que hace la molécula en su diana, a partir de trabajo publicado.
Lo que no describe es el material que tienes delante. «Agonista» es una afirmación sobre una estructura; no dice si este lote contiene esa estructura, qué tan puro está, ni si la molécula correcta está en el vial. Esas preguntas las responden un certificado de análisis y comprobar un número de lote, no una palabra de una descripción.
Solo para uso en investigación
Este artículo es farmacología de fondo para contexto de laboratorio. Todos los productos que vende Codex Research son estrictamente para investigación y desarrollo, no son para consumo humano ni animal, y no están destinados a diagnosticar, tratar, curar ni prevenir ninguna enfermedad.
Preguntas frecuentes
¿Qué diferencia hay entre un agonista y un antagonista?
Un agonista se une a un receptor y lo activa. Un antagonista se une pero no lo activa, ocupando el sitio para que un agonista no pueda actuar ahí. La distinción va de eficacia, no de lo bien que el compuesto se une.
¿Qué diferencia hay entre afinidad y eficacia?
La afinidad describe con qué facilidad un compuesto ocupa un receptor. La eficacia describe qué ocurre una vez unido. Son independientes, y por eso dos compuestos pueden unirse igual de bien y producir resultados completamente distintos.
¿Qué es un agonista parcial?
Uno que produce una respuesta submáxima incluso con todos los receptores ocupados. Añadir más no cierra la brecha, porque el techo pertenece al compuesto. En presencia de un agonista pleno puede comportarse en parte como un bloqueador.
¿Qué es un agonista inverso?
Un compuesto que reduce un receptor por debajo de la actividad basal que muestra sin nada unido. Solo tiene sentido para receptores con actividad constitutiva, es decir una fracción que adopta la conformación activa de forma espontánea.
¿Qué significa agonismo sesgado?
Que un compuesto que se engancha a un receptor puede favorecer una ruta descendente sobre otra. Dos agonistas de la misma diana pueden por tanto producir patrones de actividad distintos y no más o menos de la misma respuesta.
¿Llamar agonista a un péptido dice algo del vial?
No. Describe lo que se entiende que hace la molécula en su diana según trabajo publicado. Si un lote concreto contiene esa molécula, y qué tan puro está, lo responden un certificado de análisis y una comprobación de lote.
Referencias
- Stephenson, R.P. (1956). A modification of receptor theory. British Journal of Pharmacology and Chemotherapy, 11(4), 379-393.
- Black, J.W., & Leff, P. (1983). Operational models of pharmacological agonism. Proceedings of the Royal Society B, 220(1219), 141-162.
- Milligan, G. (2003). Constitutive activity and inverse agonists of G protein-coupled receptors: a current perspective. Molecular Pharmacology, 64(6), 1271-1276.
- Kenakin, T. (2004). Principles: receptor theory in pharmacology. Trends in Pharmacological Sciences, 25(4), 186-192.
- Kenakin, T. (2011). Functional selectivity and biased receptor signaling. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 336(2), 296-302.